Als Sohn des Malers Domenico Guardi wird am 5. Oktober 1712 Francesco Guardi in Venedig geboren. Zusammen mit seinem Bruder Gianantonio Guardi arbeitet Francesco Guardi in der elterlichen Werkstatt. Francesco de Guardi ist Schüler seines ältesten Bruders Gianantonio. In der folgenden Zeit wird Guardi insbesondere von Magnasco und Marco Ricci beeinflusst. Historische und religiöse Motive inspirieren Francesco de Guardi in seinem Schaffen darüber hinaus orientiert er sich am Rokoko. Vom Stile Alessandro Magnascos lässt sich de Guardi anregen und verwendet unkörperliche Formen die in seine Arbeiten einfließen. Aus dieser Schaffensperiode wählt der Maler de Guardi eine weichere Farbgebung und verbindet sie mit einer düsteren Bildstimmung.
1760 schafft er das Werk mit dem Bildtitel "Der Canal Grande bei San Geremia". Mit dieser Arbeit lehnt sich Francesco de Guardi stilistisch noch eng an seinem Lehrer, Giovanni Antonio Canaletto, den berühmtesten und produktivsten Vedutenmaler des 18. Jahrhunderts in Italien an.
Kurze Zeit später, befreit von den Einflüssen, entwickelt de Guardi seinen eigenen Stil des Ausdrucks und malt weniger perspektivisch. In seiner Spätphase des Schaffens widmet er sich der Vedutenmalerei zu und wählt häufig als Motiv seine Heimatstadt Venedig aus. Francesco de Guardi legt in diesen Werken besonderes Augenmerk auf die Licht- und Schattierungseffekte. Der Charakter seiner Werke wirkt märchenhaft-poetisch auf den Betrachter und lasst Merkmale des späteren Impressionismus erkennen, dessen Technik Francesco de Guardi seinerzeit vorwegnahm.
Als die letzten Vertreter der klassischen Schule der venezianischen Malerei werden Francesco de Guardi nebst Brüdern betrachtet. Bis ins Jahr 1760 in dem sein Bruders Antonio verstirbt, arbeitet er in der Malerwerkstatt der Familie.
Am 1. Januar 1793 stirbt Francesco de Guardi in Venedig.